Amaurose Congênita de Leber (ACL) é uma doença degenerativa hereditária rara que leva a disfunção da retina numa idade precoce, seguido de baixa visão desde o nascimento, nistagmo (movimento ocular anormal e repetitivo) e respostas eletrorretinográficas muito reduzidas ou indetectáveis, tanto de cones como de bastonetes.
A maioria dos casos é de herança autossômica recessiva, podendo afetar ambos os sexos. Pode haver associação com hipermetropia alta, catarata, ceratocone e alterações neurológicas. De todas as degenerações da retina, ACL tem perda visual mais grave.
A gravidade varia de criança para criança, o que depende da base genética da doença, hoje já bem caracterizada e definida pelo teste genético.
Os pais descrevem que a criança não foca nos objetos. Além disso, as crianças apresentam movimentos involuntários com os olhos, chamados de nistagmo; algumas crianças apertam, coçam e empurram seus olhos com os dedos, e podem ficar com os olhos fundos. Alguns têm fotofobia importante, e fecham os olhos em ambientes claros; outros têm cegueira noturna e a visão piora em ambientes escuros.
Existem formas sindrômicas da doença, quando os pacientes têm anormalidades do sistema nervoso central, como atraso do desenvolvimento, epilepsia e dificuldades motoras. Como a ACL é uma doença relativamente rara, a frequência de complicações do sistema nervoso central é desconhecida.
Transmição
A ACL é uma doença genética transmitida com padrão autossômico recessivo. Neste tipo de herança é preciso ter alteração nos dois halelos para desenvolver a doença, e os portadores de variantes em apenas um halelo são normais. Se os pais forem portadores de uma variante em heterozigose (apenas em um halelo) o risco de terem um filho afetado é de 25% em cada gravidez. Existem raros casos reportados de herança dominante.
Foram identificados pelo menos 24 genes causadores de Amaurose Congênita de Leber. Esses genes contribuem com 75% dos casos de ACL.
Em 1997, os pesquisadores identificaram um gene causador da ACL, chamado RPE65. Esse gene é responsável por 8% dos casos de Amaurose Congênita de Leber.
RPE65 é ativo na camada de células chamado epitélio pigmentado da retina, abreviado como RPE no inglês (retinalpigmentepithelium). As células do EPR mantêm a função dos fotorreceptores na retina neural. Variantes no RPE65 podem causar Amaurose Congênita de Leber, Distrofia Retiniana de Início Precoce e Retinose Pigmentar.
Tratamento
Luxturna – voretigene neparvovec-rzyl
Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl) é o primeiro medicamento aprovado para uma doença genética. Foi aprovado pelo FDA (Food and Droug Administration, agência similar à ANVISA brasileira) em 19 de dezembro de 2017 para os Estados Unidos.
Desenvolvido pela Spark Therapeutics e Children’s Hospital of Philadelphia e outorgou direitos comerciais fora dos Estados Unidos à Novartis. A primeira venda comercial (a primeira para qualquer produto de terapia genética nos EUA) ocorreu em março de 2018. Em setembro de 2018, a Agência Européia de Medicamentos (EMA) recomendou a concessão de uma autorização de comercialização para Luxturna e a Comissão Européia autorizou a comercialização do Luxturna em 2018.
Luxturna é usado em pacientes com uma forma herdada de distrofia retiniana no tratamento da Amaurose Congênita de Leber e Retinose Pigmentar causada pelo gene RPE65 e pode ser usado para pacientes com mutações no gene RPE65 em ambos os cromossomos. O Luxturna é um tratamento baseado no vírus adeno-associado ao tipo 2 (AAV2), em que a cópia correta do gene RPE65 é entregue sem perturbar o genoma. Luxturna é injetado diretamente na retina para infectar as células da retina. Quando o RPE65 é expresso nessas células, ele pode desempenhar sua função e, em princípio, interromper a progressão da doença.
Vários outros genes causadores de ACL também estão sendo estudados em laboratório. Para alguns desses genes, pesquisas com terapia gênica em animais mostraram resultados satisfatórios e permitiram o início dos testes clínicos em humanos.
A Comissão Técnica Nacional de Biossegurança (CTNBio) aprovou pedido feito pelo laboratório farmacêutico Novartis e liberou a venda do Luxturna, medicamento utilizado no tratamento de pessoas que perderam a visão por distrofia da retina hereditária, uma doença genética rara que afeta a fina membrana localizada na parte posterior do globo ocular.
Esta é a primeira vez que o colegiado ligado ao Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação e responsável por prestar apoio técnico e assessoramento ao governo federal aprovou a liberação comercial de um produto para terapia genética no Brasil.
O pedido do laboratório foi deferido durante reunião da CTNBio, em Brasília. A comercialização do produto ainda depende da aprovação da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), que deverá avaliar a capacidade terapêutica do Luxturna
Candidatos ao tratamento
O primeiro desafio do tratamento da Amaurose Congênita de Leber é genético. Os aspectos clínicos (fenótipo) da doença causada por um gene são distintos entre os diferentes genes em termos de gravidade de acometimento visual, se a visão é pior no claro ou no escuro, o aspecto do fundo de olho. A terapia genética desenvolvida para um determinado gene é indicada apenas para pacientes portadores de variantes naquele gene. O LUXTURNA™ é indicado apenas para pacientes com variantes bialélicas no gene RPE65. O teste genético é o exame que ajuda a identificar o gene acometido na doença. Conhecer o gene causador da doença permite melhores condições de acompanhar as novas descobertas, as diversas linhas de pesquisas, seus avanços e permite participar de testes clínicos específicos. Permite ainda um diagnóstico preciso e aconselhamento genético mais seguro.
Outro desafio do tratamento é definir quão tardiamente na evolução da doença podemos intervir. Apesar de que mutações no RPE65 causem grave perda visual, a estrutura da retina permanece intacta por período indeterminado de tempo. A preservação estrutural da retina também é observada na Amaurose Congênita de Leber causada por outros genes (fenótipos); esta observação aponta que para alguns fenótipos, a terapia gênica é uma opção promissora de tratamento.
A avaliação da retina com a Tomografia de Coerência Óptica (OCT) e Autofluorescência podem mostrar a integridade da estrutura da retina dos pacientes com Amaurose Congênita de Leber e outras distrofias hereditárias da retina. Esta avaliação permite selecionar os pacientes e fenótipos mais adequados para terapia gênica, para terapia celular e para outras formas de terapia em pesquisa.
Fontes: