Os estudos intervencionais recentes mais promissores para terapias…

investigativas na degeneração macular relacionada à idade seca estão aqui destacados. Publicado em: 2 de fevereiro de 2023

A degeneração macular relacionada à idade (AMD) é a principal causa de cegueira irreversível em idosos, com 288 milhões de pessoas afetadas até 2040, o que cria uma carga de custo social significativa. Com o aumento da expectativa de vida, esse ônus se tornará maior e possivelmente insustentável em um futuro próximo.

Não há cura ou tratamento eficaz atualmente aprovado para a forma não neovascular da DMRI, embora várias abordagens terapêuticas estejam sendo investigadas, as quais são revisadas neste artigo.

Terapias antioxidantes/suplementação nutricional

Suplementos para estudo de doenças oculares relacionadas à idade (AREDS)

AREDS (NCT00000145 e NCT00594672), que foi o maior estudo multicêntrico para DMRI seca, investigou os efeitos da suplementação antioxidante em indivíduos afetados (n = 3640). Uma dose diária de vitamina E, vitamina C, beta-caroteno, óxido de zinco e ácido cúprico reduziu as chances de desenvolver DMRI avançada em mais de um terço dos indivíduos com características de alto risco.

Posteriormente, AREDS2 (NCT00345176) explorou uma nova formulação composta de luteína, zeaxantina e ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 em 4.203 indivíduos afetados, não revelando nenhuma redução significativa no risco de desenvolver DMRI avançada.

OT-551

O colírio antioxidante OT-551 (Othera Pharmaceuticals) foi explorado em um estudo de fase 2 (NCT00306488) após demonstrar proteção bem-sucedida contra a degeneração do epitélio pigmentar da retina (RPE) em modelos pré-clínicos. Onze indivíduos com atrofia geográfica (GA) bilateral receberam OT-551 0,45% tópico. Embora a droga tenha sido considerada segura, não foram encontradas diferenças estatisticamente significativas nos resultados estruturais ou funcionais entre os olhos de estudo e de controle.

Redução de subprodutos tóxicos

β-amilóide

Essa proteína foi identificada como um componente das drusas, além de ser um ativador da cascata do complemento. Em um estudo de fase 2 (NCT01342926), 191 indivíduos com AG receberam um anticorpo monoclonal anti-amilóide β intravenoso (GSK933776, GlaxoSmithKline). A droga foi bem tolerada, mas nenhuma evidência clínica de melhora da função visual ou diminuição na taxa de aumento da GA foi observada.

Outra droga usada para prevenir a formação de espécies β-amilóides oligoméricas, GAL-101 (Galimedix Therapeutics), demonstrou efeitos neuroprotetores em modelos murinos de AMD. Após resultados positivos em um estudo de fase 1 (NCT01714960) em indivíduos com glaucoma, um estudo de fase 2 para DMRI seca e glaucoma está sendo desenvolvido.

Moduladores do ciclo visual

cloridrato de emixustate

O estudo multicêntrico SEATTLE (NCT01802866; n = 508) explorou a eficácia da administração oral de cloridrato de emixustate (ACU-4429, Kubota Pharmaceutical) na redução da taxa de progressão da AG em indivíduos com DMRI seca. O resultado primário foi a taxa média de crescimento anual da área GA. O medicamento mostrou-se seguro, sendo o evento adverso (EA) mais comum o atraso na adaptação ao escuro, mas não reduziu a taxa de crescimento do AG.

Fenretinida

A fenretinida atua reduzindo a entrega de retinol através do antagonismo da proteína sérica de ligação ao retinol. Um estudo de fase 2 (NCT00429936; n = 246) investigou a eficácia, definida pela redução no crescimento de AG, da fenretinida oral na DMRI seca. A adaptação ao escuro significativamente atrasada estava entre os EAs relatados, mas a droga foi considerada segura.

Houve redução na taxa de crescimento da AG em indivíduos tratados e diminuição na neovascularização, que não foi estatisticamente significativa em comparação com o grupo placebo devido ao número limitado de pacientes que atingiram os critérios de redução da proteína de ligação ao retinol.

ALK-001

ALK-001 (Alkeus Pharmaceuticals) é uma vitamina A deuterada, com substituição do isótopo de deutério no carbono 20. Após um estudo de fase 1 de dose repetida (NCT02230228) em 40 voluntários saudáveis, considerado seguro, um estudo de fase 3 controlado por placebo começou. O estudo SAGA (NCT03845582) está explorando a segurança e a eficácia da suplementação oral de ALK-001 em 300 indivíduos com GA secundária à AMD, com resultados preliminares esperados em breve.

Inibidores do complemento e agentes anti-inflamatórios

Eculizumabe

Eculizumabe (Soliris, Alexion) é um anticorpo monoclonal que atua visando a proteína C5 do complemento. Um estudo de fase 2 (COMPLETE; NCT00935883) explorou a segurança e a eficácia do eculizumabe intravenoso na redução da taxa de crescimento da área de GA e do volume de drusas na DMRI. Trinta indivíduos foram randomizados para a coorte de baixa ou alta dose ou placebo.

A droga foi bem tolerada e nenhum dos olhos converteu em DMRI neovascular durante um acompanhamento total de 52 semanas. Não houve alteração significativa no volume das drusas ou na taxa de crescimento do GA.

Tedisolumabe

Tedisolumabe (LFG316) é um inibidor da proteína C5 do complemento. Sua tolerabilidade foi explorada em um estudo de fase 2 usando uma única injeção intravítrea (NCT01527500). Embora a droga tenha sido considerada segura, as atualizações comerciais após 1 ano de acompanhamento não revelaram diferença significativa na área de GA entre os grupos tratados e placebo.

Avacincaptad pegol

Avacincaptad pegol (Zimura, Iveric Bio Inc.) é um aptâmero anti-C5 para reduzir a formação do complexo de ataque à membrana. O estudo GATHER1 (NCT02686658) foi um ensaio de fase 2/3 que avaliou a segurança e a eficácia do avacincaptad pegol administrado por via intravítrea em indivíduos com AG. O estudo consistiu em duas partes: 286 participantes foram randomizados 1:1:1 para 1 mg, 2 mg ou placebo na primeira parte, ou 1:2:2 para 2 mg, 4 mg ou placebo na segunda parte.

Os resultados de 12 meses revelaram uma redução estatisticamente significativa de 27,4% ( P = 0,0072) na taxa média de crescimento de AG (transformação de raiz quadrada) para a coorte que recebeu 2 mg e 27,8% ( P = 0,0051) para a coorte que recebeu 4 mg , em comparação com as coortes simuladas correspondentes; portanto, o endpoint primário de eficácia foi alcançado. Os EAs mais frequentes foram relacionados ao procedimento de injeção.

Um segundo ensaio clínico (GATHER2; n = 448) está em andamento para confirmar a eficácia do medicamento em diminuir a taxa média de crescimento da área de AG (inclinação). Os indivíduos foram randomizados para receber administração mensal de 2 mg ou placebo durante os primeiros 12 meses do estudo.

Os relatórios comerciais mais recentes, em setembro de 2022, não revelaram EAs graves. A incidência de neovascularização coróide (CNV) até o mês 12 foi de 6,7% no grupo tratado e 4,1% no grupo controle. De acordo com o GATHER1, houve uma redução estatisticamente significativa na taxa média de crescimento de GA (transformação de raiz quadrada) de 0,336 no grupo tratado versus 0,392 no grupo sham ( P = 0,0064).

Lampalizumabe

O lampalizumabe (Roche) é um fragmento de ligação ao antígeno que tem como alvo e inibe o fator D do complemento. Dois estudos de fase 3 com designs idênticos, CHROMA (n = 906; NCT02247479) e SPECTRI (n = 975; NCT02247531), exploraram a administração intravítrea de lampalizumabe em indivíduos com AG.

O medicamento foi considerado seguro, mas a eficácia foi limitada, pois não reduziu o aumento do GA em comparação com o placebo. Uma extensão aberta de fase 3 desses estudos (OMASPECT; NCT02745119) foi encerrada em 2019 devido à falta de eficácia.

Sirolimus

Sirolimus (rapamicina, Pfizer) é um agente imunossupressor utilizado na prevenção da rejeição de órgãos. Um estudo de fase 1/2 (SIRGA; NCT00766649) avaliou a administração subconjuntival de sirolimus em 11 indivíduos com AG. A droga foi administrada em um olho designado aleatoriamente a cada 3 meses por um total de 24 meses.

A droga foi bem tolerada, embora não tenham sido identificados sinais de eficácia. Além disso, houve uma diminuição na acuidade visual média melhor corrigida (BCVA) de 21 letras ETDRS, em comparação com 3 letras nos outros olhos.

Pegcetacoplan

Pegcetacoplan (APL-2, Apellis) liga e inibe o fator C3 do complemento. Um estudo de fase 2 (FILLY; NCT02503332) explorou a segurança e a eficácia do pegcetacoplan em indivíduos com AG. Os indivíduos foram randomizados em uma proporção de 2:2:1:1 para receber 15 mg de pegcetacoplan por via intravítrea mensalmente, a cada dois meses (EOM) ou simulado (mensalmente ou EOM).

Os pacientes nos grupos tratados apresentaram reduções na taxa de crescimento de AG de 29% e 20%, respectivamente, que foram significativas em comparação com o grupo sham, embora não tenha havido diferença significativa nos resultados da BCVA. Os EAs incluíram endoftalmite em três indivíduos e um aumento na exsudação de 20,9% no braço mensal e de 8,9% no braço EOM.

Os estudos de fase 3 relacionados DERBY e OAKS (NCT03525600 e NCT03525613) estão em andamento. Relatórios dos patrocinadores revelam redução no crescimento da lesão GA desde o início de 19% ( P = 0,0004) no mensal e 16% ( P = 0,003) no grupo EOM no estudo DERBY e 22% ( P <0,0001) no estudo mensalmente e 18% ( P = 0,0002) no grupo EOM no estudo OAKS, em comparação com sham ao longo de 24 meses.

risuteganibe

Um estudo multicêntrico de fase 2a (NCT03626636) explorou a segurança e a eficácia de 1 mg de risuteganibe (Luminate, Allegro), um medicamento que atua ligando e inibindo tipos de heterodímeros de integrina, em indivíduos com DMRI seca. Trinta e nove indivíduos completaram o estudo e foram incluídos no braço de tratamento ou controle.

O endpoint primário, definido como a proporção de indivíduos com um ganho de oito ou mais letras ETDRS desde a linha de base, foi alcançado por 48% do grupo risuteganib na semana 28 e 7% do grupo sham na semana 12. 15 Uma tendência de melhora de visão de cores e parâmetros de microperimetria testados nos indivíduos tratados com risuteganibe. 16 Nenhum EA grave foi relatado durante um período de 32 semanas.

Neuroproteção

Fator neurotrófico ciliar

A segurança de um implante de fator neurotrófico ciliar foi explorada em um estudo humano de fase 1 em 10 indivíduos com retinite pigmentosa (NCT00063765). O implante foi seguro, com EAs limitados à atividade da câmara anterior que não exigia tratamento adicional e um descolamento de coróide relacionado ao procedimento.

Um estudo de fase 2 (NCT00447954) explorou a mesma tecnologia de implante em indivíduos com DMRI seca. Não houve diferença na área GA ou melhora funcional na BCVA entre os braços tratados e simulados.

tartarato de brimonidina

Evidências sugerem que esse agonista do receptor alfa2-adrenérgico pode ter propriedades neuroprotetoras. 19,20 Um implante intravítreo de liberação sustentada, o Brimonidine Drug Delivery System (Brimo DDS), foi explorado em um estudo de fase 2a (NCT00658619). Indivíduos com AG (n = 113) foram randomizados para receber 132 µg, 264 µg ou placebo.

Houve uma resposta estatisticamente significativa ( P ≤ 0,032) no crescimento da área GA de 1,78 mm 2 , 1,59 mm 2 e 2,19 mm 2 , respectivamente. Além disso, os EAs foram principalmente relacionados ao procedimento.

BEACON foi um estudo de fase 2b (NCT02087085) explorando o mesmo implante em 310 indivíduos com AG. Os pacientes foram randomizados para receber 400 µg ou placebo, a cada 3 meses.

Houve uma diminuição significativa no crescimento da AG no braço tratado, de 0,36 mm 2 ( P = 0,047) e 0,52 mm 2 ( P = 0,017) nos meses 24 e 30, respectivamente. 22 EAs foram leves e limitados ao local da injeção. Estão planejados dois estudos de fase 3 explorando o Brimo DDS a 200 µg e 400 µg (IMAGINE e ENVISION).

Terapia de genes

Formação do complexo de ataque à membrana

Um estudo de escalonamento de dose de fase 1 está explorando AAVCAGsCD59 (Janssen R&D, LLC) em indivíduos com DMRI seca (NCT03144999). Dezessete olhos receberam injeções intravítreas de AAVCAGsCD59 em três doses, sem eventos limitantes de dose. Três indivíduos na coorte de alta dose apresentaram uveíte e vitrite leves que exigiram 6 a 8 semanas de terapia anti-inflamatória, embora a droga tenha sido considerada segura.

Um estudo de escalonamento de dose de fase 1/2 (FOCUS; NCT03846193) explorou a entrega sub-retiniana de GT005 (Gyroscope Therapeutics), que também atua regulando a cascata do complemento. Este é um vetor viral adeno-associado que codifica o fator I do complemento, um regulador negativo do ciclo de degradação do C3b que regula a cascata alternativa do complemento. A última atualização dos patrocinadores revelou um bom perfil de segurança.

Dois outros estudos de fase 2 administrando GT005 subretiniano foram então iniciados, EXPLORE (NCT04437368) e HORIZON (NCT04566445), ambos atualmente em recrutamento.

Fator de complemento H

Um estudo de fase 1 (NCT04246866) está investigando a segurança do GEM103 intravítreo (Gemini Therapeutics), uma proteína recombinante do fator H do complemento humano, em 12 indivíduos com AG. A droga foi bem tolerada, com apenas quatro participantes apresentando EAs, principalmente relacionados ao procedimento de injeção, sem inflamação observada. Nenhuma CNV ocorreu e a acuidade visual (AV) permaneceu estável durante o período de acompanhamento de 8 semanas.

Isso levou ao estudo de fase 2a em andamento (ReGatta; NCT04643886) avaliando o GEM103 em indivíduos com DMRI seca, que foi posteriormente encerrado pelos patrocinadores porque não havia evidência de benefício adicional.

Terapias baseadas em células

Palucorcel

A administração subretiniana de palucorcel (CNTO 2476, Janssen), um composto derivado do tecido do cordão umbilical humano, foi investigada em um estudo de fase 1/2 (n = 13; NCT01226628). O procedimento envolve o uso do microcateter iTrack Modelo 275 para uma abordagem ab externo. Este procedimento teve uma alta taxa de EAs, com 17,1% dos indivíduos apresentando descolamento da retina e 37,1% apresentando perfurações da retina. Quando bem tolerado, foi associado a melhorias na AV, com 24,1% ganhando ≥15 letras na BCVA.

O estudo de fase 2b correspondente (PRELUDE; NCT02659098) usou um novo sistema de administração sub-retiniana com uma abordagem cirúrgica supracoroidal para tratar 21 indivíduos com AG. A maioria dos EAs oculares foram leves e resolvidos em 1 mês, mas não houve eficácia demonstrada no crescimento da área GA ou AV.

transplante de EPR

A segurança do transplante de EPR sub-retiniano usando EPR derivado de células-tronco embrionárias humanas (MA09-hRPE, Astellas) foi avaliada em nove indivíduos com DMRI seca avançada em um estudo aberto de fase 1/2 (NCT01344993). Seis indivíduos apresentaram uma melhora de BCVA de pelo menos 11 letras ETDRS, enquanto os outros três mantiveram a visão estável.

O procedimento foi considerado seguro. Curiosamente, um número significativo de indivíduos desenvolveu manchas de pigmentação sub-retiniana aumentada na borda das áreas atróficas.

A implantação sub-retiniana de uma célula EPR derivada de células-tronco embrionárias humanas em um substrato de parileno ultrafino (CPCB-RPE1, Regenerative Patch Technologies) foi explorada em um estudo de fase 1/2 (n = 16; NCT02590692). Quatro indivíduos na primeira coorte tiveram EAs graves, como hemorragia retiniana, descolamento focal da retina ou descolamento do EPR; isso foi mitigado na segunda coorte devido à melhora da hemostasia usada durante a cirurgia, e o implante foi considerado bem tolerado.

Quatro indivíduos mostraram um aumento na BCVA de pelo menos 5 letras no seguimento de 12 meses.

Potenciadores mitocondriais

Após a reversão da disfunção mitocondrial e formação de depósitos em modelos pré-clínicos de depósitos sub-EPR, elamipretide (Stealth BioTherapeutics), um composto protetor de cardiolipina, foi explorado em testes em humanos.

ReCLAIM (NCT02848313) foi um estudo de fase 1 que investigou a administração subcutânea diária de 40 mg de elamipretida em indivíduos com DMRI intermediária. Na semana 24, os pacientes com AG não central (n = 15) apresentaram um aumento médio no AV de baixa luminância de 5,4 ± 7,9 letras e BCVA de 4,6 ± 5,1 letras, enquanto os pacientes com drusas de alto risco (n = 19) tiveram aumentos médios de 3,6 ± 6,4 letras ( P = 0,03) e 5,6 ± 7,8 letras ( P = 0,006) em BCVA e VA de baixa luminância, respectivamente.

O estudo de fase 2 relacionado, ReCLAIM-2 (NCT03891875), não atingiu seu objetivo primário. Ele demonstrou preservação aprimorada da zona elipsoide por meio da redução da atenuação progressiva, mas não alcançou uma mudança significativa na área GA ou VA de baixa luminância.

Terapia a laser de nanossegundos

A intervenção a laser nos estágios iniciais da AMD (LEAD) foi um estudo randomizado controlado por placebo (NCT01790802) que explorou a segurança e a eficácia do laser de nanossegundos abaixo do limite em indivíduos com AMD precoce de alto risco. Não houve diferença significativa na progressão para DMRI tardia no grupo de tratamento em comparação com o placebo.

O estudo de acompanhamento estava de acordo com esses achados e não revelou nenhuma diferença na taxa de progressão ao longo de um período de 60 meses. No entanto, uma análise post hoc sugeriu que a progressão da doença foi significativamente mais lenta ( P = 0,007) em indivíduos sem pseudodrusas reticulares coexistentes.

Conclusões

Atualmente, o manejo da DMRI está limitado à detecção e tratamento precoce da CNV. Vários ensaios clínicos em diferentes fases falharam em alcançar os resultados, apesar das evidências pré-clínicas promissoras, embora outros tenham mostrado um potencial significativo. Dada a carga cada vez maior que a DMRI representa globalmente, é provável que novos ensaios clínicos sejam desenvolvidos – com otimismo de novos tratamentos aprovados no futuro.

 

Fonte: Ophthalmology Times Europe