Estudo TEASE-3 para doença de Stargardt
Estudo TEASE-3: Dados provisórios positivos são relatados para o medicamento Stargardt
25 de abril de 2024 Por Lynda Charters; Revisado por Michael B. Gorin, MD, PhD
Gildeuretinol interrompe a progressão da doença de Stargardt, indicam resultados do estudo
A Alkeus Pharmaceuticals Inc anunciou recentemente os resultados provisórios do estudo TEASE-3 do gildeuretinol (ALK-001), que mostrou que o tratamento interrompeu a progressão da doença de Stargardt em estágio inicial por até 6 anos. Até agora, três adolescentes inscritos no estudo TEASE-3 permaneceram livres de sintomas e de progressão durante o tratamento. Um paciente permaneceu assim por 2 anos e dois pacientes por 6 anos.
Este é um evento inovador no sentido de que a doença de Stargardt, que geralmente começa a causar sintomas visuais durante a infância, mas pode começar a ocorrer em adultos, é uma mutação genética herdada que até agora progrediria implacavelmente para perda de visão e cegueira, devido ao acúmulo de material no retina. Michael B. Gorin, MD, PhD, expressou encorajamento pelos resultados dos diferentes ensaios TEASE.
Gildeuretinol é uma nova molécula que a empresa descreve como uma forma especializada de vitamina A deuterada, projetada para reduzir a dimerização da vitamina A sem perturbar a visão. Na doença de Stargardt, as perturbações visuais são causadas por uma mutação no gene ABCA4 , pois a proteína resultante facilita o acúmulo de subprodutos, levando a danos na retina.
No ensaio TEASE-1, o gildeuretinol foi inicialmente testado em 50 pacientes com doença de Stargardt mais avançada e descobriu-se que retarda a progressão da doença, mas não a interrompe, como no estudo TEASE-3 sobre a doença em fase inicial.
“Isso é o que torna os resultados da doença precoce tão dramáticos”, afirmou Gorin. A dramática preservação da visão nestes pacientes mais jovens destaca a necessidade de considerar o impacto das terapias nas diferentes fases da doença. Gildeuretinol atingiu seu objetivo primário de eficácia pré-especificado com uma redução de 21% na taxa de crescimento de lesões atróficas da retina
( P <0,001; unidades de raiz quadrada, efeito de 28% para áreas não transformadas) contra pacientes não tratados. No entanto, observou ele, os adolescentes do grupo TEASE-3 tiveram uma preservação muito mais impressionante da aparência e função da retina.
O ensaio TEASE-2 é um ensaio em curso, totalmente inscrito, aleatorizado, triplo-cego, controlado por placebo, no qual participam 80 pacientes com doença de Stargardt. De acordo com um comunicado de imprensa da empresa, espera-se que os dados principais sejam divulgados em 2025.
A empresa observou que o TEASE-3, o primeiro ensaio clínico na doença de Stargardt em estágio inicial, é um estudo aberto de gildeuretinol. Os participantes apresentavam sinais precoces de doença visíveis nas imagens da retina, mas não começaram a apresentar sintomas de perda de visão. Os pacientes foram submetidos a imagens de autofluorescência do fundo e outras medidas de resultados foram utilizadas para avaliar até que ponto o medicamento afetou a progressão da doença. A progressão ano após ano foi avaliada, bem como a comparação por idade com o irmão não tratado de cada participante com doença de Stargardt e mutações idênticas.
O desfecho primário do estudo TEASE-3 é uma medida de progressão após os primeiros 2 anos de tratamento. Após o tratamento inicial de 2 anos, os pacientes podem continuar a receber gildeuretinol por períodos prolongados. O TEASE-3 inscreveu um total de cinco pacientes até o momento sem sinais de progressão da doença durante o tratamento. TEASE-3 é um estudo de extensão aberto. Gildeuretinol recebeu designação de terapia inovadora e designação de medicamento órfão pelo FDA dos EUA.
Perda de visão na doença de Stargardt
A teoria por trás da perda de visão na doença de Stargardt reside na mutação no grande gene ABCA4 , que codifica uma molécula ou proteína considerada uma flippase que move a vitamina A de um compartimento celular para outro para reprocessamento e reciclagem, explicou Gorin.
Quando há falta ou insuficiência de atividade proteica, a vitamina A acumula-se nas células e forma um produto tóxico, visto como um material fluorescente nas imagens. Esse acúmulo desencadeia então o sistema complemento que ataca as células, resultando na morte de células epiteliais e fotorreceptores e perda de visão como resultado da lipofuscina.
Considerando esta teoria da perda visual, as terapias que estão sendo desenvolvidas estão trabalhando em quatro vias de tratamento: reduzir a quantidade de vitamina A absorvida pelos fotorreceptores para um nível mais seguro, fornecer vitamina A modificada como o gildeuretinol faz, pelo que a vitamina A requer mais energia para reage a si mesmo e não forma substâncias tóxicas, retira a lipofuscina das células e bloqueia a ativação do complemento nas células do olho para retardar o desencadeamento da morte celular. A última abordagem terapêutica já é utilizada em medicamentos para tratar a atrofia geográfica associada à degeneração macular relacionada à idade.
A terapia genética é outra abordagem pela qual os genes mutados seriam substituídos ou editados no olho. Finalmente, os investigadores estão desenvolvendo abordagens para reconstruir a retina externa e o epitélio pigmentar da retina a partir de células-tronco progenitoras induzidas cultivadas no paciente, mas geneticamente corrigidas para ter expressão normal de ABCA4 .
Um estudo desafiador
O estudo TEASE-3 não foi um ensaio típico que envolveu pacientes afetados e foi apoiado pela FDA. Gorin relatou a grande discussão que envolveu o desenho do estudo. As três primeiras crianças incluídas, duas das quais eram seus pacientes, eram assintomáticas.
“Esta foi uma situação e oportunidade única em que os investigadores foram abordados por uma família com uma criança mais velha que tinha sido diagnosticada com a doença de Stargardt. Quando o ensaio começou, a família procurou tratamento para a criança afetada, mas também para uma criança mais nova e não afetada, que geneticamente tinha um risco em quatro de desenvolver a doença de Stargardt”, disse ele.
Ele descreveu o trabalho através de discussões consideráveis entre os investigadores e os pais para abordar as questões éticas; especificamente, é ético submeter uma criança assintomática a testes genéticos moleculares sem ter uma terapia potencial? “Estamos bem conscientes do impacto emocional na criança e nos pais quando os testes genéticos roubam a inocência da criança, sem qualquer expectativa de um meio de retardar ou deter a doença”, comentou Gorin.
Ele acrescentou: “Também consideramos a questão da culpa potencial do sobrevivente se oferecêssemos tratamento à pessoa mais jovem, mas retivássemos o tratamento ao irmão mais velho, que já havia sofrido perda de visão”.
Em resposta a isto, os investigadores criaram um pequeno ensaio, o estudo TEASE-3, que permitiu que pacientes mais jovens e assintomáticos destas famílias altamente motivadas prosseguissem com testes genéticos moleculares com a expectativa de que receberiam gildeuretinol se tivessem as mesmas mutações que encontrados em seus irmãos mais velhos e afetados.
Outro problema deste estudo foi o pequeno número de participantes e a capacidade de tirar conclusões a partir do pequeno conjunto de dados recolhidos. Gorin explicou que eles tinham bons dados clínicos de irmãos alguns anos mais velhos que os mais novos. “Sabíamos que dentro de alguns anos as crianças mais novas alcançariam a idade ao ponto em que os irmãos mais velhos fossem diagnosticados pela primeira vez com a doença de Stargardt e também tivessem sofrido perda mensurável de visão antes de receberem a medicação. Teríamos dados comparativos que seriam pareados por idade para um irmão”, explicou.
Embora este não seja um desenho de estudo aprovado pela FDA, neste cenário foi a melhor chance dos investigadores porque eles saberiam que os irmãos tinham a mesma mutação genética, viviam no mesmo ambiente, tinham a mesma dieta e muito provavelmente ser muito semelhante em outros aspectos. Os dados clínicos dos seus próprios pacientes e estudos publicados mostraram que a gravidade da doença (além da acuidade visual) e os padrões de danos na retina eram muito semelhantes entre irmãos em idades comparáveis. Devido a estes factores, os investigadores consideraram que esta era uma estratégia razoável para estudar uma doença rara.
Os investigadores sabiam, com base tanto na teoria de como o medicamento funcionava como na forma como a mutação no gene ABC4A levava à morte celular, que seria muito melhor tratar pacientes com doença precoce antes que as células morressem, a fim de preservar a função visual. Gorin disse.
A maioria dos pacientes, mais de 90%, apresenta mutações no gene ABCA4 , mas foram identificados até 12 outros genes afetados que podem dar origem a um fenótipo semelhante ao da doença de Stargardt. Existem também múltiplas mutações que foram identificadas no ABCA4 , que é um gene enorme com 52 exons. E para complicar ainda mais o quadro clínico, essas mutações no gene ABCA4 podem dar origem a diferentes aspectos clínicos em uma distrofia de cone/bastonete; esses pacientes não foram incluídos nos ensaios TEASE.
Fonte: Ophthalmology Times Europe
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Comentário (5)
Luiz Santos| 15 de maio de 2024
Boa tarde
Como faco para escrever minha filha neste estudo ?
admin| 22 de agosto de 2024
não é no Brasil.
Leandro| 23 de junho de 2024
Existe chances desse remédio vir aos pacientes em 2025 ?
admin| 22 de agosto de 2024
procure Sylvia Elizabeth 22 998386020
admin| 22 de agosto de 2024
Não sei