15 de julho de 2022 – tratamento do primeiro paciente com medicamentos para uma regeneração de fotorreceptores.

A Endogena Therapeutics, uma empresa de biotecnologia que se concentra nos medicamentos regenerativos endógenos de primeira classe, acaba de anunciar o tratamento do primeiro paciente com seu produto principal – uma pequena molécula para uma regeneração de fotorreceptores. Esta etapa marcou o início de um estudo clínico de fase 1/2a para a nova abordagem de tratamento para retinose pigmentar, uma doença genética degenerativa que leva à cegueira.

A retinose pigmentar (RP) é um grupo de doenças hereditárias que afetam 1 em 3.000-7.000 pessoas, causando degeneração retiniana lenta e progressiva, que finalmente pode levar à perda total da visão. “Herdado” sugere que o RP é causado por genes defeituosos, que podem ter um dos três padrões de herança. A mais comum é a autossômica dominante, quando uma cópia de um gene alterado é suficiente para causar o distúrbio. A herança autossômica recessiva é caracterizada pelo padrão em que duas cópias do gene devem carregar a mutação para o fenótipo RP. Por último, mas não menos importante, na herança ligada ao X, o gene mutado está localizado no cromossomo X, portanto, todos os homens com o gene mutado desenvolverão RP; as mulheres geralmente precisam de duas cópias defeituosas do gene para desenvolver RP, mas cerca de 20% apresentam sintomas clínicos mesmo com uma alteração.

Até o momento, são mais de 80 genes identificados, cujas alterações levam a RP sindrômica e não sindrômica, indicando o nível considerável de heterogeneidade da doença. A função desses genes mutantes envolve fototransdução, desenvolvimento de fotorreceptores, homeostase da retina e muito mais.

Considerando que os mecanismos genéticos para a maioria dos tipos de RP foram descobertos, tornou-se a estratégia central na construção das abordagens terapêuticas de combate à doença. Em primeiro lugar, quando o gene alterado é identificado, a terapia gênica pode ser aplicada para entregar uma cópia correta do gene diretamente às células da retina, geralmente usando vetores virais (“portadores”). Essa abordagem foi usada para Luxturna – a primeira terapia genética aprovada pela FDA para RP. Os pacientes podem ser tratados com Luxturna se tiverem mutações autossômicas recessivas no RPE65, o gene que codifica a proteína essencial no ciclo visual da retina. A aprovação do Luxturna induziu uma pesquisa intensiva na direção da terapia gênica para RP, resultando em vários outros candidatos entrando nos ensaios clínicos.

Várias outras abordagens no desenvolvimento do tratamento de RP envolvem oligonucleotídeos de RNA antisense (AONs) e substituição de células-tronco. No primeiro caso, a terapia também é gene-específica, mas, diferentemente da terapia gênica, onde as sequências de DNA “corretas” são entregues nas células, os AONs são moléculas de RNA curtas que se ligam aos RNAs “incorretos”, impedindo-os de serem traduzidos na proteína mutante. Essa estratégia é adequada para o padrão de herança autossômico dominante, pois quando o produto do gene dominante alterado é bloqueado, a proteína correta pode ser produzida a partir da cópia do gene recessivo correto. Por exemplo, AONs foram usados ​​no desenvolvimento do tratamento RP quando o gene RHO é mutado (que codifica a rodopsina – a principal proteína dos bastonetes funcionais).

Por outro lado, a substituição de células-tronco é um tratamento independente do gene e envolve principalmente o transplante de células-tronco ou progenitoras induzidas na retina, que podem então regenerar a camada de retinócitos funcionais. A abordagem geral envolvendo células-tronco e progenitoras também é amplamente utilizada para outras doenças degenerativas, como a degeneração muscular relacionada à idade.

A Endogena Therapeutics desenvolveu uma nova abordagem de pequenas moléculas (EA-2353) que ativa seletivamente células-tronco e progenitoras endógenas da retina, que se diferenciam em fotorreceptores e podem, portanto, preservar ou restaurar a função visual. Esta abordagem de tratamento independente de genes tem algumas vantagens em RP, que tem múltiplas causas genéticas.

A abordagem do Endogena recebeu a designação de medicamento órfão pela Food and Drug Administration dos EUA em maio de 2021. O estudo de aumento de dose de fase 1/2a examinará a segurança, tolerabilidade e a eficácia preliminar do EA-2353 administrado por injeção intravítrea. Um total de 14 pacientes com RP devido a qualquer mutação genética patológica serão recrutados em até seis locais nos EUA.

O pesquisador principal, Mark Pennesi, MD, PhD, professor de oftalmologia no Casey Eye Institute em Oregon, EUA, disse: “Isso é muito emocionante e espero que este novo tratamento tenha o potencial de ser um grande divisor de águas para os pacientes com RP que atualmente não têm outras opções”.

A plataforma de descoberta de medicamentos orientada por inteligência artificial da Endogena, combinada com o conhecimento das vias moleculares que regulam as células-tronco da retina e as células epiteliais do pigmento da retina, fornece um novo paradigma de tratamento potencial para combater condições degenerativas relacionadas ao envelhecimento e distúrbios genéticos. Além do EA-2353, outros produtos no pipeline da Endogena incluem um tratamento para a degeneração macular relacionada à idade seca (DMRI), que está se aproximando dos estudos de habilitação do IND.

No geral, a implementação de um tratamento dependente de genes para RP é vantajosa e restritiva. Por um lado, a causa exata da doença pode ser direcionada e “fixada”, o que produz um resultado estável do caráter esperado e mais fácil de prever, mas o outro lado da moeda é escurecido com a limitação por determinado gene que é visado. Isso significa que cada gene de mais de 80 genes associados a RP conhecidos requer um tipo diferente de tratamento. Independentemente de tal limitação, o tratamento com Luxturna pela Spark Therapeutics é um exemplo de aprovação bem-sucedida e uma esperança para pelo menos alguns pacientes com PR. Várias outras empresas também estão desenvolvendo terapia genética para RP, como GenSight Biologics e 4D Molecular Therapeutics. Ambas as empresas tiveram suas terapias genéticas RP concedidas com a FDA Fast Track Designation, e os estudos clínicos estão em andamento.

Por outro lado, o transplante de células-tronco e progenitoras é um tratamento mais caro e com resultados menos controlados, que também requer cuidadosas considerações de segurança, mas teoricamente pode ser aplicado para todos os pacientes com FRy. Essa estratégia de terapia celular foi usada pela empresa ReNeuron, com sede no Reino Unido, que entrou em ensaios clínicos com seu tratamento com células progenitoras da retina humana (hRPC). Embora o tratamento fosse promissor, este ano anunciaram o encerramento do processo de ensaio clínico devido aos resultados contraditórios na Fase 2a e à falta de eficiência do tratamento hRPC. Ao mesmo tempo, a jCyte também usou uma estratégia envolvendo injeções de células progenitoras da retina, e seus ensaios clínicos de Fase 2b mostraram algumas melhorias significativas para os pacientes com RP tratados com sua terapia celular.

O tratamento com pequenas moléculas da Endogena Therapeutics é uma nova abordagem, que pode beneficiar todos os tipos de PR se for aprovada. Tem a vantagem de induzir as células-tronco e progenitoras endógenas da retina, em comparação com a abordagem de transplante, no entanto, como o Endogena acabou de entrar nos ensaios clínicos com este tratamento, requer uma investigação mais cuidadosa, cujos resultados são difíceis de prever. A data estimada de conclusão do estudo está prevista para o final de 2023, o que fornecerá mais informações sobre a tolerabilidade e a eficiência do novo tratamento de RP.

Fonte: Biopharma Trend