Ensaio de terapia genética destaca RP ligado ao X associado a RPGR – 25 de novembro de 2022 – Lynda Charters

A terapia oferece sensibilidade retiniana melhorada, função visual, bem como melhorias na mobilidade. Avaliado por Michel Michaelides, MD

Uma terapia genética para uma forma comum e grave de retinite pigmentosa (RP), RP ligada ao X associada a RPGR, botaretigene sparoparvovec (MeiraGTx Holdings plc e Janssen Pharmaceuticals), demonstrou melhorias na sensibilidade retiniana e na função visual comparada com controles e teve um perfil de eventos adversos administráveis, de acordo com Michel Michaelides, MD, do UCL Institute of Ophthalmology e Moorfields Eye Hospital, Londres, Reino Unido.

Em seu estudo multicêntrico de segurança de fase 1/2 realizado nos EUA e no Reino Unido, Michaelides e seus colegas conduziram um teste de escalonamento de dose de AAV5-RPGR que incluiu doses baixas, intermediárias e altas da terapia genética administrada a 3, 4 e 3 adultos, respectivamente.

Uma dose intermediária foi administrada a 3 crianças. O desenho do estudo também incluiu uma fase de expansão uma vez que a dosagem foi confirmada; a coorte de expansão incluiu braços de dose baixa e intermediária com 8 e 11 pacientes, respectivamente, e um braço de controle concomitante no qual uma dose baixa ou intermediária foi adiada por 6 meses em 13 pacientes.

Todos os pacientes no estudo eram do sexo masculino com 5 anos ou mais e todos tinham RP resultante de uma variante causadora da doença em RPGR. Além disso, a tomografia de coerência óptica mostrou preservação relativa da estrutura central da retina.

Segurança da terapia genética

Michaelides relatou que a terapia genética AAV5-RPGR demonstrou um perfil de eventos adversos que foi antecipado e administrável. A maioria dos eventos foi associada à cirurgia para entrega do vetor e resolvida sem intervenção.

Durante a fase de escalonamento de dose, 1 descolamento de retina desenvolvido e resolvido com tratamento e 1 caso de panuveíte associado à dose baixa; na fase de expansão da dose, a pressão intraocular aumentou em 1 paciente e foi resolvida com o tratamento. Quando um regime adicional de esteroides foi usado durante a fase de expansão, os eventos adversos relacionados à inflamação diminuíram, explicou ele.

Eficácia da terapia genética

O agrupamento dos dados dos grupos de dose baixa e intermediária mostrou uma melhora na sensibilidade média da retina em adultos em 6 meses em comparação com os controles não tratados. O tratamento mostrou uma melhora de 2 decibéis visto com campimetria estática em comparação com os controles e 1 decibéis por microperimetria.

Uma análise de sensibilidade baseada nos critérios da fase 3 resulta na exclusão de 2 pacientes cada um dos grupos de tratamento e controle. Uma vez excluídos, ficou evidente uma diferença significativa maior ( P < 0,001).

Uma análise de resposta pontual da perimetria estática dos dados agrupados dos adultos tratados com doses baixas e intermediárias mostrou melhora com ambas as doses em comparação com controles não tratados. Michaelides definiu um respondedor como um paciente com pelo menos uma melhora de 7 decibéis em comparação com a linha de base em 5 ou mais loci e os mesmos 5 loci apresentaram melhora em 2 avaliações após o tratamento.

Na semana 26 após o tratamento, 26% dos pacientes no grupo de dados agrupados satisfizeram a definição e aumentaram para 48% na semana 52; no grupo de controle, 20% responderam na semana 26 e nenhum dado adicional para a semana 52 (já que os pacientes no grupo de controle recebem tratamento após as avaliações da semana 26), relatou ele.

A análise de sensibilidade usando os critérios da fase 3 aplicados aos dados agrupados mostrou 24% e 48%, respectivamente, nos mesmos pontos de tempo. No grupo controle, a taxa de resposta foi de 0%.

Considerações práticas

Os pacientes foram expostos a um labirinto de mobilidade 9 meses após o tratamento para determinar exatamente o que as melhorias visuais poderiam contribuir para sua capacidade de negociar em um cenário do mundo real.

Michaelides destacou os resultados alcançados no labirinto com um nível de luz de 1 lux por um paciente tratado com a dose intermediária. Quando ele passou pelo labirinto na linha de base antes do tratamento, o paciente completou o labirinto em 61,7 segundos com 2 erros; aos 9 meses, o paciente atravessou o labirinto em 16,4 segundos sem erros.

“Esta é uma representação dramática do impacto que esta terapia genética pode ter”, explicou Michaelides.

Ao considerar todos os pacientes tratados, os investigadores observaram reduções significativas no tempo de caminhada na semana 26 em comparação com a linha de base e em comparação com os controles não tratados. Quando os critérios da fase 3 foram aplicados, os resultados foram significativos nos níveis de lux de 1, 2 e 16.

“Encontramos um bom perfil de segurança e observamos melhorias na sensibilidade retiniana e na visão funcional em comparação com o grupo de controle aos 6 meses”, concluiu Michaelides. “É importante ressaltar que todos os domínios no questionário de baixa luminância tiveram uma tendência positiva, com o domínio de iluminação extrema nominalmente significativo. Considerando essas fortes descobertas, um estudo de fase 3 está em andamento”.

Michel Michaelides, MD      E: michel.michaelides@ucl.ac.uk

 

Fonte: Ophthalmology Times